화학 / 바이오 / 환경

스크립스 연구소 연구팀이 정신분열증 환자의 특정 뇌 세포에서 DNA가 과도하게 단단히 감겨있다는 것을 발견한 연구 결과를 학술지 “Translational Psychiatry”에 보고하였다. 연구는 결손이 젊은 사람에서 특히 명백하며, 정신분열증 증상을 완화하거나 축소하는 치료는 초기에 가장 효과적임을 의미한다. 또한 연구는 기존에 다른 질환을 치료하기 위해 개발된 약물이 정신분열증과 나이든 사람에서 연관된 증상을 치료하는데 적용될 수 있음을 제안한다.

정신분열증은 망상, 환상, 와해된 언어, 정서적 둔감 등의 증상과 더불어 사회적 기능에 장애를 일으키는 질환으로, 예후가 좋지 않고 만성적인 경과를 보여 환자나 가족들에게 상당한 고통을 준다. 정신분열증의 명확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 신경전달 물질 시스템의 이상, 변연계 및 기적핵 이상 등 여러 다양한 분야에서 원인을 밝히려 연구하고 있다. 과거 수년 사이에 연구자들은 세포적 수준의 변화가 질병을 일으키는데 중요한 역할을 하는 유전적 결함과 연결되어 있음을 인식하고 있다.

DNA의 염기 코드 변화 없이 DNA 기능이 변하는 경우가 있는데, 이를 후성적 작용이라고 한다. 후성적 연구의 결정적인 영역의 한가지는 히스톤(histone)이다. 히스톤는 구조적 단백질로 DNA를 감싸고 있다. 각각의 세포는 많은 양의 DNA를 포함하고 있는데, 만약 DNA가 촘촘히 그리고 효율적으로 응축되어 있지 않다면 세포는 결코 수용할 수 없을 것이다. 히스톤은 실패에 실을 감듯이 DNA를 감싸고 있는데, DNA를 느슨하게 풀거나 다시 감싸기 위해 화학적 변형을 통해 조절된다. 히스톤이 아세틸화(acetylation)되면, DNA의 일부가 노출되고 유전자는 발현될 수 있다. 염색질(chromatin)이라고 하는 히스톤-DNA 복합체는 서로 다른 유전자들을 노출시키기 위해 항상 풀리고 응축된다. 잘못된 구성은 없다. 그러나 염색질의 이완과 응축 균형이 한 방향으로 넘어간다면, 질병을 일으키거나 가속화시킬 수 있다.

DNA는 세포의 기구가 필요한 수 많은 단백질들을 만들어 내기 위해 이용하는 안내서 같은 것이다. 히스톤이 적절히 아세틸화 되지 않는다면, DNA의 일부는 여전히 닫혀진 채로 있게 되고 유전자는 발현될 수 없다. 많은 연구팀들이 변형된 히스톤의 아세틸화가 헌팅턴 질환이나 파킨슨 질환 같은 신경 퇴행성 질환에서 중요한 요인임을 알아냈다.

헌팅턴 질환에서 히스톤 아세틸화의 역할을 연구하던 연구팀은 유전자 조절의 유사한 기전이 정신분열증에서도 중요할지도 모른다는 의문을 가지기 시작했다. 연구팀의 기존 연구는 정신분열증 환자에서 특정 유전자가 건강한 사람에서 보다 덜 활성적이라는 것을 보여주었다. 연구팀은 유전자 변형을 보고자 했다. 멜버른 대학 연구팀과의 공동 연구로, 연구팀은 정신분열증 환자와 건강한 사람의 사후 검시된 뇌 조직 샘플을 얻었다. 후성적 연구는 DNA 자체에 화학적 변형에 초점을 맞췄다. 히스톤 변형을 연구하는 것은 어려운데, 히스톤과 DNA가 화학적으로 본연의 상태로 남아있어야 하기 때문이다. 많은 연구자들이 히스톤과 DNA의 결합이 사후에 뇌에서 붕괴되는 것을 두려워한다. 그러나 연구팀은 히스톤-DNA 상호작용을 유지하기 위한 기술을 개발했으며, 사후 검시된 뇌에서 여전히 히스톤-DNA의 상호작용이 보존된다는 것을 보이고 연구를 수행할 수 있었다.

연구팀은 염색질-면역침전-qPCR(quantitative polymerase chain reaction)을 이용해 히스톤 H3의 리신 잔기 9/14(ac-H3K9K14)의 아세틸화 수준을 조사하였다. 두 후성적 마크는 정상적인 사람과 정신분열증, 양극성 장애를 가진 환자의 사후 검시된 전두엽 피질 샘플에서 8개의 정신 분열증 연관 유전자의 프로모터 영역에서 전사적으로 활성적인 염색질과 연관되어 있다. 연구팀은 프로모터-연관된 ac-H3K9K14 수준이 GAD1(glutamic acid decarboxylase 1), HTR2C(5’-hydroxytryptamine receptor 2C), ToMM70A(translocase of outer mitochondrial membrane 70 homolog A), PPM1E(protein phosphatase 1E)를 포함한 여러 유전자들에 대해 상관성이 있다는 것을 알아냈다. 여러 유전자들의 ac-H3K9K14 수준은 정상과 양극성 장애 조직에서는 나이와 음성적으로 유의한 연관성을 가지고 있었지만, 정신분열증에서는 그렇지 않았다. 낮은 히스톤 아세틸화 수준은 특히 나이 어린 사람에서 명백했다. 이와 일치하는 결과로, 연령을 맞춘 정상 샘플과 비교했을 때, 정신분열증을 가진 젊은환자에서 H3K9K14의 아세틸화 수준은 낮게 검출되었다. 연구는 정신병적 질환 그리고 노화와 연관된 유전자 발현 변화가 히스톤 아세틸화를 포함한 후성적 기전에 기인한다는 것을 증명했다. 연구팀은 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제를 가지고 치료하는 것이 쥐의 뇌에서 정신분열증의 여러 유전자 발현을 변화시킨다는 것을 추가 진행하고 있다.

무엇이 정신분열증 환자에서 아세틸화 결함을 일으키는지는 분명하지 않다. 그러나 의료적 관점에서는 그것은 문제가 되지 않는다. 연구자들이 아세틸화가 질병의 원인이라는 것을 보일 수 있다면 막힌 유전자 발현을 활성화시킬 방법을 찾고 질병을 개선시키거나 치료할 수 있을 것이다. 젊은 환자의 뇌에서 결과가 더 뚜렷하기 때문에, 연구팀은 히스톤 탈아세틸화효소 억제제를 이용해 치료하는 것이 특히 어린 환자에서 질병을 막거나 축소시킬 수 있다고 믿는다. 정신분열증을 위한 현재 치료약물은 오직 망상이나 환상 같은 특정 증상만을 치료하는 경향이 있는데, 이들 약물은 운동 장애, 체중 증가, 그리고 당뇨병 같은 주요한 부작용을 가지고 있다. 만약 탈아세틸화효소 억제제가 질병의 근본적 원인을 효과적으로 치료하고, 충분히 비-독성적인 것을 증명할 수 있다면, 부가적 증상을 개선하고 치료적 선택의 증대를 제공할 것이다. 나이든 사람들을 괴롭히는 인지적 결함이 생물학적으로 정신분열증과 꽤 유사하다. 두 질환은 적어도 일부 뇌 비정상성을 공유한다. 그러므로 탈아세틸화효소 억제제가 노화-연관 문제의 치료법으로 작용할 수도 있다.

출처: kisti.re.kr


자료출처: sciencedaily.com