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화학 / 바이오 / 환경

번호 : 1361 작성자 : master  쪽지보내기 작성일 : 2012-06-12 조회수 : 1510
제목 :

프로그램화된 축색돌기퇴화 관련 유전자 발견

뉴런이 그의 인접 세포에 전기적 자극을 전달하는 통로인 가느다란 돌기인 축색(축색돌기, axon )와 시냅스(synapse )의 퇴화는 일부의 매우 심각한 신경퇴화와 뇌 질환-근위축성 축색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 헌팅턴 질환과 말초 신경증 및 관련 질환 등-의 특징이다. 이러한 축색돌기 퇴화와 뇌 질환 관련 연관성을 이해하려는 연구가 수십 년간 계속되고 있다.

그런데 손상 후 축색돌기의 파괴가 활발하게 촉진되게 하는 원인 유전자 dSarm/Sarm1가 매사추세츠의대 (University of Massachusetts Medical School) 연구자들에 의해 처음으로 확인되었다. 학술지 Science 의 인터넷 판에 실린 이 논문은 축색돌기의 쇠퇴를 지연시키거나 정지시키는데 이용할 수 있는 새롭고 고무적인 치료적 타깃에 대한 근거를 제시한다.

이번 발견은 퇴행성 신경 질환을 이해하는 데 심오한 영향력을 가질 가능성이 있으며, 이는 에이팝토시스 (apoptosis, 프로그램화된 세포 사멸)의 발견이 암에 대한 이해를 근본적으로 바꾼 것과 매우 흡사하다는 것이 프리맨 (Marc R. Freeman) 박사의 말이다. 그는 신경생물학 부교수 이며 이번 논문의 선임저자이다. 이 유전자의 확인으로 퇴행성 질환에서 축색돌기의 죽음이 하는 역할에 대해 흥미롭고 새로운 의문들이 생기기 시작했다고 한다. 예들 들어, 이들 경로의 부적절한 활성화가 미성숙 축색돌기의 사멸로 이어질 수 있는가? 이다.

학자들은, 한 세기 이상 동안, 뉴런 세포 몸체에서 잘려나가 손상된 축색은 영양결핍으로 인해 수동적으로 쇠약해 없어진다고 믿었다. 그러나 1990년대 초에 확인되었고, 더딘 월러퇴화 (slow Wallerian degeneration, Wlds)로 불리는 생쥐의 돌연변이는 축색돌기 퇴화를 수주 동안 억제시킬 수 있었다. 이 발견으로 학자들은 월러 퇴화-손상된 축색돌기가 퇴화하는 프로세스-를 수동적인 과정으로 재평가하고, 그리고 에이팝토시스에 의한 세포사멸과 유사하게, 능동적 과정인 축색의 자가 파괴(axon auto-destruction)가 작동되는 것을 고려해야만 했다.

월러 파괴가 능동적 과정이라면, 초파리에서 전위적 유전 스크린(forward genetic screens)을 통해 Wlds와 같은 파괴를 보이는 돌연변이체를 확인할 수 있어야 한다는 것이 프리먼 박사의 추축이었다. 이 연구팀은 절단된 축색돌기의 장기적 생존을 보이는 한 개의 돌연변이체를 얻기 위해, 2,000개 이상의 초파리 돌연변이체를 스크리닝하였다.

그러한 스크리닝으로 절단된 축색이 초파리의 일생 동안 살아남는 돌연변이체 3개가 확인되었다. 차세대 시퀀싱과 염색체 결핍 지도 (chromosome deficiency mapping) 기술을 이용하여 세 변이체 모두에 영향을 미치는 하나의 유전자 dSarm을 분리했다. 이 분리 유전자들은 기능 소실 대립유전자(loss-of-function alleles)였으며, 기능소실 대립유전자라는 것은 dSarm/Sarm1 분자를 만들 수 없는 초파리는 손상 후 무려 30일 동안 연장된 축색 생존을 보인다는 것을 의미했다. 프리맨 박사 팀은 계속하여 Sarm1-포유류의 유사 유전자 dSarm-에 결합이 있는 생쥐도 손상된 축색을 뚜렷하게 유지한다는 것을 보여주었다.

이번 발견은 월러 퇴화가 진화적으로 보존된 축색 사멸 프로그램(conserved axonal death program)에 의해 진행되며, 축색 손상에 대한 수동적 반응이 아니라는 최초의 직접적인 증거이다. 20년 동안 사람들은 축색퇴화를 촉진시키는 기능을 하는 유전자를 찾아왔다고 이번 논문의 제일 저자인 오스텔로(Osterloh)는 말한다. 유전자 dSarm/Sarm1의 확인은 엄청난 치료적 가능성을 가지는데, 그 한가지 예는 축색 소실과 관련된 질환으로 고생하는 환자들의 경우에 이 유전자가 때려눕힐 표적(knockdown target )이 될 수 있다.

이 연구 팀의 다음 연구 목적은 축색 사멸 경로를 구성하는 추가적인 유전자를 확인하고, 어떤 유전자가 특정한 퇴행성 신경질환과 관련되는지를 조사하는 것이다. ALS와 헌팅턴 질환에서 축색 사멸이 하는 역할을 이해하려는 연구가 이미 진행되고 있다고 한다. 이번 발견이 많은 퇴행성 신경질환에 있어 광범위한 치료적 점재력을 가질 수 있는 가능성에 매우 흥분된다고 한다.


출처: eurekalert.org
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