특허 기술 설명

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 에소메프라졸 유리염기(esomeprazolefree base) 또는 이의 알칼리염; 알칼리화제; 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물인 친수성 고분자를 포함하는 고체분산체를 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고체분산체에 있어 알칼리화제가 MgO 또는 Mg(OH)2인 것을 특징으로 하는 고체분산체를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 고체분산체를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 개선된 에소메프라졸 함유 약학 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명에 따른 에소메프라졸 함유 고체분산체 및 이를 함유하는 약학 조성물에 대해 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 에소메프라졸 유리염기(esomeprazole free base) 또는 이의 알칼리염; 알칼리화제; 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물인 친수성 고분자를 포함하는 고체분산체를 제공한다.

본 발명은 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염을 알칼리화제 및 친수성 고분자를 이용하여 고체분산체를 제조할 경우 단순한 혼합물보다 안정성이 월등히 개선된다는 사실에 기초한다.

또한 본 발명은 이러한 고분자로 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용할 경우 다른 고분자들에 비하여 안정성 개선 효과가 월등히 뛰어나다는 놀라운 사실에 기초한다.

본 발명의 고체분산체는 활성 성분으로 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염을 포함하며, 에소메프라졸의 알칼리염으로는 에소메프라졸의 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 아르기닌, 리신, 글리신 등의 염기성 아미노산, 암모니아, 1차, 2차 및 3차아민 등을 이용한 에소메프라졸 염이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 고체분산체는 또한 고체분산체를 형성하고 고체분산체를 유지하는 역할을 하는 친수성 고분자로 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 다른 친수성 고분자들과 비교하여 에소메프라졸의 안정성을 개선하는 정도가 매우 뛰어나다.

또 본 발명의 고체분산체는 고체분산체 내의 미세 환경을 알칼리성으로 만들어 에소메프라졸의 안정성을 개선할 목적으로 알칼리화제를 포함하며, 이러한 알칼리화제로는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리,아연, 알루미늄, 리튬 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속에서 유래한 수산화물, 산화물, 탄산화물, 인산화물 등의 무기 알칼리화제 및 아르기닌, 리신, 글리신 등의 염기성 아미노산, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 사이클릭 아민, 메글루민(N-메틸-D-글루카민) 등과 같은 유기 알칼리화제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 고체분산체에 사용되는 이러한 알칼리화제로는 마그네슘의 산화물 또는 수산화물이 다른 알칼리화제와 비교하여 에소메프라졸의 안정성을 개선하는 효과가 더욱 뛰어나다.

따라서 가장 바람직하게, 본 발명은 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염; 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물; 및 마그네슘의 산화물 또는 수산화물을 포함하는 고체분산체를 제공한다.

폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체와 마그네슘의 산화물 또는 수산화물을 에소메프라졸의 안정성을 개선하기 위하여 첨가할 경우 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체;마그네슘의 산화물 또는 수산화물; 및 에소메프라졸은 균질하고 미세하게 혼합되는 것이 바람직하며, 특히 고체 분산체를 제조할 경우 에소메프라졸의 안정성을 더욱 개선할 수 있다.

이러한 고체분산체는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메탄올, 메틸렌 클로라이드 등의 적당한 용매에 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염; 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의혼합물; 및 마그네슘의 산화물 또는 수산화물을 같이 용해 또는 현탁시킨 후, 이러한 용액 또는 현탁액을 혼합성이 유지되는 상태로 건조함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 고체분산체는 상기 용액 또는 현탁액만을 건조하여 제조될 수 있으며, 또는 상기 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 다른 첨가제(예를 들어, 유당, 미결정셀룰로오스, 백당, 전분 등) 위에 분무건조하여 제조될 수도 있다.본 발명에 따른 고체분산체는 또한 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염; 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물의 고체분산체를 먼저 제조하고, 이 위에 마그네슘의 산화물또는 수산화물를 분무건조 또는 혼합하여 제조하거나, 또는 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염; 및 마그네슘의 산화물 또는 수산화물의 고체분산체를 먼저 제조하고 이 위에 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물을 분무건조 또는 혼합하여 제조할 수도 있다. 다만 상기 세 가지 성분을 동시에 용해 또는 현탁하여 고체분산체를 제조하는 것이 세 가지 성분들의 혼합균일성 측면에서 바람직하고, 따라서 안정성 측면에서 가장 바람직하다.

따라서 가장 바람직하게는 본 발명은 또한 (S1) 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염; 마그네슘의 산화물또는 수산화물; 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계; 및 (S2) 상기 용액 또는 현탁액을 건조하는 단계를 포함하는 안정성이 개선된 에소메프라졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S2) 단계의 건조과정에서 LOD(loss on drying, 105℃, 시험 샘플 중량 5g)가2% 이하(통상적으로 0.5-2%), 보다 바람직하게는 1.5% 이하(통상적으로 0.5-1.5%)인 것을 특징으로 하는 에소메프라졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

또한 고체분산체의 제조과정 중 에소메프라졸이 분해되는 것을 방지하기 위하여 고체분산체를 제조하기 위한 용액 또는 현탁액에 소량의 알칼리화제를 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 이러한 고체분산체를 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 이러한 약학 조성물은 상기 고체분산체이외에 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가제로는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 상기 약학 조성물이 장용고분자(예를 들어, 메타크릴산코폴리머 분산액, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 등)로 코팅된 약학 제제를 제공하며, 더욱 바람직하게는 상기 약학 조성물과 장용고분자 코팅층 사이에 친수성 고분자 코팅층(히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스,폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜공중합체, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스,폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 젤라틴 등으로 코팅된 층)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.

이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.

그러나, 본 발명에 따른실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.

<실험예 1> 고분자의 선정

하기 표 1에 기재된 바와 같이, 각각의 고분자를 에소메프라졸 유리염기와 1:3 또는 1:6의 중량 비율로 잘 혼합한 후에 롤러 컴팩터(roller compacter)를 이용하여 압축하고 정립하였다. 압축 시 발생하는 열에도 실험 편차가 발생할 수 있으므로, 압축(compacting) 시 모든 조건은 동일하게 설정하였다. 제조된 과립들을 갈색 플라스틱병에 넣어 가속조건(40℃, 75%RH)에서 1주 동안 안정성 실험을 하고, 생성되는 유연물질을 HPLC로 분석하여그 결과를 하기 표 2 및 3에 종합하여 나타내었다.

유연물질 분석은 다음과 같이 수행하였다. 각 과립을 분말화하고, 에소메프라졸로서 약 20mg 해당하는 양을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 메탄올 10mL를 가하여 교반한 다음 인산완충액(pH 11.0) 20mL를 가한후 초음파 처리하였다. 물을 이용하여 동일 부피로 맞춘 후, 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다. 그 후 하기 HPLC 조건으로 분석하였으며, 피크면적 0.05% 미만인 것은 계산에 포함시키지 않았다.

[HPLC 조건]

검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 302nm)

칼럼 : Cosmosil 5C18-AR-II, 4.6×150mm 또는 이와 유사한 칼럼

이동상 : (Gradient)

A : 아세토니트릴 / 인산완충액(pH 7.6) / 물 = 10 / 10 / 80의 혼합액

B : 아세토니트릴 / 인산완충액(pH 7.3) / 물 = 80 / 1 / 19의 혼합액

주입량 : 20 uL

유속 : 1.0mL/min

상기 표 1에서, HPMC 5cp와 15cp는 20℃에서 2 wt% 수용액으로 점도를 측정할 때 점도가 각각 5 cP 또는 15 cP인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 의미하며, L-HPC는 저치환-히드록시프로필셀룰로오스를 의미하고, HPC는 히드록시프로필셀룰로오스를 의미한다.

상기 표 1 및 2의 결과에 나타나는 바와 같이, 에소메프라졸 유리염기와 고체분산체 형성용 친수성 고분자의 압축 혼합물에 있어 HPMC 5cp를 이용한 압축 혼합물의 안정성이 가장 뛰어났다.

실험예 2> 고체분산체의 제조 및 평가

하기 표 4의 성분과 함량으로 고체분산체를 제조하였다. 실시예 1은 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시키고,여기에 NaOH를 녹인 정제수를 혼합하였다. 혼합액에 에소메프라졸 유리염기를 넣어 용해시켰다. 이 액에 유당및 콜로이드성 이산화규소를 넣어 균일하게 혼합하고, 40℃에서 건조한 후 정립하여 고체분산체 과립을 제조하였다. 실시예 2는 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시키고, 여기에 에소메프라졸 유리염기를 넣어 용해시켰다. 이 액에 산화마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 넣고 균일하게 혼합하고, 40℃에서 건조한 후 정립하여 고체분산체 과립을 제조하였다. 실시예 3은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(5cp)를 에탄올에 용해시키고, 여기에 NaOH를 녹인 정제수를 혼합하였다. 혼합액에 에소메프라졸 유리염기를 넣어 용해시켰다. 이 액에 산화마그네슘및 콜로이드성 이산화규소를 넣고 균일하게 혼합하고, 40℃에서 건조한 후 정립하여 고체분산체 과립을 제조하였다.

상기 실시예 1 내지 3을 이용하여 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 저장 안정성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.


상기 표 5에 나타나는 바와 같이, MgO가 제외된 실시예 1의 고체분산체는 가속 1주 만에 유연물질이 상당히 증가하였다. 또한 실험예 1에서 가장 좋은 안정성을 나타낸 HPMC 5cP와 PVP를 비교하여 볼 때, PVP를 이용한 고체분산체가 HPMC 5cP를 이용한 고체분산체 보다 안정성이 월등히 뛰어났다.

<실험예 3> 단순 혼합 시의 안정성 평가

하기 표 6의 성분과 함량으로 각각의 성분들을 단순혼합하여 시험 샘플을 제조하였다.


상기 실시예 4 내지 6을 이용하여 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 저장 안정성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

상기 표 7에 나타나는 바와 같이, 각 성분들의 단순 혼합으로는 에소메프라졸의 안정성이 향상되지 않았다.

<실험예 4> 알칼리화제의 평가

하기 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 에소메프라졸 함유 고체분산체에 있어 알칼리화제의 종류가 안정성에 미치는 영향을 평가하였다. PVP를 에탄올에 용해시키고, 여기에 에소메프라졸 유리염기를 넣어 용해시켰다. 이 액에 알칼리화제 및 콜로이드성 이산화규소를 넣어 균일하게 혼합하고, 40℃에서 건조한 후 정립하여 고체분산체 과립을 제조하였다.

상기 실시예 7 내지 13을 이용하여 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 저장 안정성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.

상기 표 9에 나타나는 바와 같이, MgO를 이용한 고체분산체의 안정성이 가장 뛰어났다.

<실험예 5> 각 성분의 함량에 따른 영향 평가

하기 표 10에 기재된 성분과 함량에 따라 에소메프라졸 유리염기 함유 고체분산체를 제조하였다. 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시키고, 여기에 NaOH를 녹인 정제수를 혼합하였다. 혼합액에 에소메프라졸 유리염기를 넣어 용해시켰다. 이 액에 MgO 및 콜로이드성 이산화규소를 넣어 균일하게 혼합하고, 40℃에서 건조한 후 정립하여 고체분산체 과립을 제조하였다.

상기 실시예 14 내지 18을 이용하여 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 저장 안정성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.

상기 표 11에 나타나는 바와 같이, 실시예 15와 18을 비교해 볼 때 콜로이드성 이산화규소의 유무는 에소메프라졸의 안정성에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 생각되며, 실시예 14와 15을 비교해 볼 때 MgO가 많을수록 에소메프라졸 함유 고체분산체의 안정성이 좋았고, 실시예 15와 17을 비교해 볼 때 PVP를 감량하였을 때 총 유연물질이 상당히 증가하였다.

<실험예 6> 제조공정 단계별 수분함량에 따른 안정성 평가

하기 표 12에 따라 에소메프라졸 유리염기 함유 약학 조성물을 제조하였으며, 실시예 a 내지 e는 건조 과정만달리하여 건조과정이 안정성에 미치는 영향을 평가하였다.

실시예 a 내지 e는 포비돈을 에탄올에 용해시키고, 산화마그네슘을 분산시킨 후 에스오메프라졸을 넣어 용해시킨 액을 유동층코팅기를 이용하여 구형 백당에 코팅시켜 고체분산체 과립을 제조하여 건조(1차 코팅 후 건조)하였다. 이 과립에 HPMC로 분리층을 코팅하고 건조(2차 코팅 후 건조)한 다음 메타크릴산코폴리머 분산액으로 장용코팅 후 건조(3차 코팅 후 건조)하여 에소메프라졸 유리염기 함유 과립을 제조하였다. 각 건조 과정 후의 측정된 LOD(Moisture Balance(Precisa, XM60), 건조 온도 105℃, Auto stop, 샘플 중량 5g)를 하기 표 13에 나타내었다.

상기 실시예 a 내지 e의 안정성 평가 결과를 하기 표 14 및 15에 나타내었다. 표 14는 가혹보존(60℃, 75%RH)조건에서 PTP alu-alu로 포장하여 1주 동안 보관한 결과이며, 표 15는 가속보존(40℃, 75%RH) 조건에서 PTPalu-alu로 포장하여 6개월 동안 보관한 결과이다.

상기 표 14 및 15의 결과로 볼 때, 실시예 d와 실시예 e는 각 코팅 공정 단계별마다 코팅과립의 수분함량을 조절하지 않은 다른 batch에 비해 안정성의 개선이 두드러지게 좋은 결과를 보였다. 또한 모든 코팅 단계에서 수분 조절이 중요하지만 특히 3단계의 코팅 공정 중 1단계에서의 수분 조절이 안정성에 많은 영향을 미치는 것으로 판단되며, 1차 코팅 후 건조는 LOD 2% 이하, 특히 1.5% 이하로 설정하는 것이 효과적이었다.

<실험예 7> 약물동력학적 흡수평가

본 발명에 따른 약학 제제의 약물동력학적 흡수 정도를 평가하기 위하여 시험 샘플로 장용코팅 정제를 하기 표16 및 17과 같이 제조하였다. 구체적으로, 에탄올에 포비돈을 녹이고 NaOH를 녹인 액을 넣고 잘 혼합한 다음 에스오메프라졸을 넣어 완전히 녹이고 이 액에 산화마그네슘 일부를 넣어 분산시켰다. 이 액을 유동층 내의 콜로이드성이산화규소와 산화마그네슘에 분사하여 과립을 제조하였다. 이 과립을 나머지 부형제와 혼합하여 타정하여 코팅되지 않은 나정을 제조하였다. 이후, 정제 코팅기를 이용하여 상기 제조된 나정에 HPMC를 코팅하여 분리층을 만들었다.

실시예 A는 그 위에 HPMC P(HP-50)으로 장용코팅하여 제조하였으며, 실시예 B는 메타크릴산 에칠아크릴레이트 공중합체(1:1)로 장용코팅하여 제조하였다.

표16,17

본 발명에 따른 캡슐제를 하기 표 18과 같이 제조하였다. 시드로 사용되는 구형백당을 제외하고는 두 실시예 모두 동일 처방 및 동일 제법으로 제조하였다. 실시예C는 시드로 850-710 um의 구형백당을 사용하였으며, 실시예D는 710-600 um의 구형백당을 사용하였다. 에탄올에 포비돈을 녹이고 산화마그네슘을 분산시킨 후 에스오메프라졸을 넣어 완전히 녹인 액을 유동층 내의 구형백당에 분사하여 주성분이 코팅된 펠렛을 제조하였다. 이 펠렛에 HPMC를 코팅하여 주성분과 장용기제와의 접촉을 제한하는 분리층을 형성하였으며, 메타크릴산코폴리머 분산액으

로 장용코팅된 펠렛을 제조하였다.

상기 실시예 A 내지 D와 비교예로 시판중인 제품인 넥시움 40mg정(아스트라제네카)을 이용하여 약물동력학적 평가를 수행하였으며, 식전 약물동력학적 시험 결과를 표 19(장용코팅정의 결과) 및 20(캡슐제의 결과)에 나타내었다. 하기 표 19 및 20의 결과는 약 30세 전후의 남성 12명에게 투약한 후에 측정한 평균값이다.

정제의 경우 pH 5.5에서 용해되는 메타크릴산코폴리머분산액으로 코팅한 실시예 B보다는 pH 5.0에서 용해되는HPMC P(HP-50)으로 장용코팅한 실시예 A가 Cmax 및 AUC가 높은 결과값을 나타내었다. 비교예(시판중인 제품)와 비교하면 실시예 A가 Cmax 71.1%, AUC 114.4%이고, 실시예 B가 Cmax 60.0%, AUC 88.3%이었다.

캡슐제의 경우 펠렛 직경이 850-710 um인 구형백당 시드를 사용한 실시예 C 보다는 710-600 um인 구형백당을 시드로 사용한 실시예 D가 비교예(시판중인 제품)의 Cmax와 AUC값과 유사하였으며, 두 제제 모두 비교예(시판중인

제품)와 비교시 Cmax 및 AUC가 실시예 C에서 87.9%, 106.6%이고 실시예 D에서 108.4%, 96.1%로 비교예와 유사한 흡수 비율을 나타내었다. 실시예 D의 결과를 도 1에 나타내었다.

식후의 약물동력학적 흡수 정도를 평가하기 위하여 High-fat breakfast(750kcal, 지방은 총 칼로리의 약50%(41.7g))를 섭취하게 한 후, 비교예와 실시예 D의 약물동력학적 흡수 패턴을 비교 평가하였다. 그 결과를 하기 표 21 및 도 2에 나타내었다.

음식물의 영향을 평가하는 식후 생물학적 동등성 시험에서, 본 발명에 따른 안정성이 개선된 실시예 D는 비교예(시판중인 제품)와 비교시 Cmax 98.8%이고, AUC 95.7%로 비교예와 유사한 흡수 비율을 나타내었다.

상기 약물동력학적 흡수 평가에 있어 혈장 중 에소메프라졸의 분석을 위해 LC/MS/MS를 사용하였으며, 내부 표준물질로는 실데나필(Sildenafil)을 이용하였다. LC 조건은 "컬럼 - YMC Hydrosphere C18; 이동상 - 10mMAmmonium Acetate : Acetonitrile = 10 : 90 (v/v); 유속 - 0.25mL/min; 주입량 - 10uL; Sample 온도 - 10℃;및 column 온도 - 30℃"이었으며, MS 조건은 "이온화방법 - Electrospray ionization(ESI) in Positive ionmode; MRM(Multiple Reaction Monitoring) - Esomeprazole [M+H]+326.2 → 198.1, Sildenafil [M+H]+475.2→ 283.2"이었다.

본 발명에 따른 바람직한 일 실시예와 비교예인 넥시움 40mg정의 식전 약물동력학적 흡수 평가 결과이다.
도1)



본 발명에 따른 바람직한 일 실시예와 비교예인 넥시움 40mg정의 식후 약물동력학적 흡수 평가 결과이다.
도2)



본 발명은 간단하게 제조 가능하며, 안정성이 개선된 에소메프라졸 유리염기 또는 이의 알칼리염 함유 약학 조
성물을 제공한다.

출원인: 주식회사 씨티씨바이오

발명자: 이봉상,권도우,전홍렬,곽성신,문지윤,이동진

대리인: 특허법인필앤온지


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