 화학 / 바이오 / 야금
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항암제로서의 쿠마린-찰콘(COUMARIN-CHALCONES AS ANTICANCER AGENTS )
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1. 개요
본 발명은 쿠마린-찰콘(Coumarin-Chalcones) 화합물과 이들의 약으로 사용 가능한 조성물에 관한 것으로, 항암제로서의 용도와 이들 화합물의제조방법에 관한 것이다.
특히 일반식 III으로 표시되는 (E)-3-알킬-2-히드록시-5-(3-oxo-3-알킬치환 페닐프로프-1-엔일)벤즈알데히드[E-3-alkyl-2-hydroxy-5-(3-oxo-3-alkyl substituted phenylprop-1-enyl)benzaldehyde]와 일반식 VI로 표시되는8-치환기(R)-2-옥소-6-치환기(R2 )-2-옥소-2-H-크로멘-3-카복실레이트[8-alkylsubstituted(R)-2-oxo-6-alkylsubstituted(R2)-2-oxo-2-H-cromene-3-carboxylate]나 이들의 약학적으로 유용한 염이 자궁경부암, 구강 편평상피세포(squamous cell)암, 전립선암, 뇌종양을 치료하는 항암제로서의 용도와 제조방법을 포함한다.
특허명: COUMARIN-CHALCONES AS ANTICANCER AGENTS
출원인: COUNCIL OF SCIENTIFIC & INDUSTRIAL RESEARCH, ; SASHIDHARA, KONENI, VENKATA, ; KUMAR, ABDHESH, ; KUMAR, MANOJ, ; SARKAR, JAYANTA, ; SINHA, SUDHIR, KUMAR
발명자: SASHIDHARA, KONENI, VENKATA, ; KUMAR, ABDHESH, ; KUMAR, MANOJ, ; SARKAR, JAYANTA, ; SINHA, SUDHIR, KUMAR
특허번호: WO2012017454
2. 기 술현황
세포의 비정상적인 조절되지 않은 성장으로 발생한 암은 심혈관계 질환 다음으로 전 세계적으로 가장 문제되고 있는 질병으로, 여러 가지치료 방법과 항암제가 개발되어 사용되고 있지만 아직도 치사율이 가장 높은 병으로 알려져 있다.
현재 사용되고 있는 암 화학요법제로는 도세탁셀(docetaxcel), 비노렐빈(vinorelvine), 미토산트론(mitoxantrone), 에스트라무스틴(estramustine)등이 있지만, 이들 모두가 정상적으로 성장하는 세포와 비정상적으로 성장하는 세포 간의 선택성이 없어, 모근세포의 성장도 억제하여 머리털이 빠지게 하는 부작용과, 느리게 성장하는 암세포에 대해서는 효능이 약하다는 단점이 있다. 이러한 점에서 최근에는 정상세포에는 세포독성이 적고 암세포에만 강한 독성을 나타내며, 합성이 용이한 경제적인 새로운 항암제 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
본 발명의 쿠마린-찰콘 계열 화합물, 즉 천연물에서 분리되거나 또는 합성으로 제조된 화합물이 여러 가지 약리작용을 나타내고 있다는 사실과, 특히 쿠마린 핵을 가진 화합물, 네오탄신락톤(Neo-Tanshinlactone)이 ER+ 인체유방암세포에 대해 강한 항암작용을 나타내며, 타목시펜보다는 10배 강한 항암작용을 가지고, 20배 이상의 선택성을 가지고 있다는 연구결과들이 Curr. Med. Chem. 2005, 5, 29; 2008, 15, 2664; Cancer Drug Target 2009, 9, 298과 Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7585; J. Med.Chem. 2009, 52, 3586 등에 기술되어 있다.
또한 쿠마린 계열 화합물 구조에서 치환기들이 생리활성과 부작용의 특징을 나타내고 있으며, 화합물 구조와 생리활성 관계와 이들의 합성 방법들이 Bioorg. Med. Chem. Letter 2010, 20, 3065, 4248, 3065, 6504,7127, 7205; Eur. J. Med. Chem. 200, 43, 2592에 발표되어 있다.
쿠마린과 다른 약물작용발생단(pharmacophore)의 혼성체에 대한 약리 활성연구도 활발하게 이루어져, 쿠마린-스틸벤(coumarin-stilbene) 혼성체가 항암작용, 쿠마린-레스베라트롤(coumarin-resveratrol) 혼성체가 항혈전작용, 쿠마린-말레이미드(coumarin-maleimide) 혼성체가 단백질과 항체의 표지시약, 쿠마린-리포익산(coumarin-lipoic acid) 염이 항산화제와 항염증작용이 있다는 연구결과가 Curr. Cancer Drug Targets 2009,9, 298; Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7585; J. Org. Biomol. Chem. 2009,7, 3400; Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3020 등의 학술지에 발표되었다.
본 발명은 쿠마린-찰콘 혼성체의 암세포에 대한 생리활성과 합성방법에 대한 WO 01/17984 A1, 2001과 미국특허 6,767,916 B2의 개량 발명으로, 쿠마린의 6위치에 새로운 약리활성기를 도입하여 이들 화합물의 암세포와 정상세포독성에 대한 선택성을 높인 새로운 쿠마린-찰콘 유도체들에 대한 발명이다.
3. 발명의 내용
본 발명의 화합물은 일반 구조식 VI, 8-치환기(R)-2-옥소-6-치환기(R2)-2-옥소-2-H-크로멘-3-카복실에스텔[8-alkylsustituded(R)-2-oxo-6-alkylsubstituted(R2)-2-oxo-2-H-cromene-3-carboxylate]이며, 8위치의 치환기, R은 수소, 포밀, 메틸카보닐, 불소, 염소, 니트로기, 3불화메톡시, 메틸, 에틸,프로필이며, 탄소수 6개 정도의 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬과 탄소
수 6개 정도의 곧은 사슬 또는 가지사슬 알콕시/설폭시, 페닐, 치환된 페닐을 포함하며, 페닐환의 치환기는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 3불화메틸, 메틸, 에틸, 프로필이다.
에스텔의 알킬기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필이며, 6위치의 치환기, R2는, 포밀, -CH=CHCOR3이고, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 탄소 8개의 사슬 또는 가지사슬 알킬이거나 시클로펜틸, 시클로헥실, 헤테로아릴, 피페리디닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 인도일, 페닐 또는 페닐환의 1, 2, 3 위치에 1∼3개의 치환기가 치환된 페닐이다.
화합물 일반 구조식 VI, 8-치환기(R)-2-옥소-6-치환기(R2)-2-옥소-2-H-크로멘-3-카복실에스텔[8-alkylsustituded(R)-2-oxo-6-alkylsubstituted(R2)-2-oxo-2-H-cromene-3-carboxylate]의 유도체와 이들의 염이 자궁경부암,구강 편평상피세포암, 전립선암, 폐암, 뇌종양을 치료하는 항암제로서의 용도와 제조방법을 포함하며, 본 발명의 바람직한 화합물과 인간 편평상피세포암 KB세포, 자궁경부암 C33A세포, 유방암 MCF-7세포, 폐암A549세포와 섬유아정상세포 NIH3T3 들에 대한 세포독성, IC50(μM)는 다음과 같다.
– 에틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-p-톨일프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S-009-0131)의 IC50는 KB세포 17.97, C33A세포 3.59,MCF-7세포 81.10, A549세포 32.80, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– 에틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-페닐프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S-009-0132)의 IC50은 KB세포 10.47, C33A세포 8.12, MCF-7세포 88.09, A549세포 12.87, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– 메틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-페닐프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S-009-0133)의 IC50는 KB세포 13.41, C33A세포 6.28, MCF-7 세포 11.41, A549세포 10.69, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– 에틸 8-2급부틸-6-(3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로프-1-엔일)-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실아미드(S-009-0135)의 IC50는 KB세포 14.29, C33A세포 4.54, MCF-7세포 1.07, A549세포 12.85, NIH3T3세포에서는 38.42이다.
– 메틸 8-2급부틸-6-(3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로프-1-엔일)-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복스아미드(S-009-0136)의 IC50는 KB세포 28.25, C33A세포5.90, MCF-7세포 10.80, A549세포 16.67, NIH3T3세포에서는 42.41이다.
– (E)-8-3급부틸-N,N-디에틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-p-톨일프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복스아미드(S-010-1992)의 IC50는 KB세포 2.02, C33A세포 1.53, MCF-7세포 <7.01, A549세포 1.50, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– (E)-8-2급부틸-N-에틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-p-톨일프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복스아미드(S-010-1995)의 IC50는 KB세포 10.71, C33A세포 5.56,유방암 MCF-7세포 22.20, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– (E)-8-2급부틸-N,N-디에틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-p-톨일프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복스아미드(S-010-1996)의 IC50는 KB세포 3.55, C33A세포3.12, MCF-7세포 <7.01, A549세포 3.77, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– (E)에틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S010-2000)의 IC50는 KB세포 9.36, C33A세포 5.72, MCF-7세포 11.45, A549세포 11.37, NIH3T3세포에서는>150이다.
– (E)메틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S010-2001)의 IC50는 KB세포 3.10, C33A세포 2.56, MCF-7세포 10.16, A549세포 3.68, NIH3T3세포에서는 >150이다.
– (E)메틸 8-3급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S010-2003)의 IC50는 KB세포 8.30, C33A 세포 4.99, MCF-7세포 13.26, A549세포 11.07, NIH3T3세포에서는>150이다.
– (E)에틸 8-2급부틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-(p-클로로페닐)프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복실에스텔(S009-0131), 쿠마린/찰콘 혼성화합물의 IC50는C33A세포 3.59와 NIH3T3세포에서는 >150이다
일반식 III으로 표시되는 (E)-3-알킬-2-히드록시-5-(3-oxo-3-알킬치환페닐프로프- 1 -엔일)벤즈알데히드[ E - 3 - a l k y l - 2 - h y d r o x y - 5 - ( 3 - o x o - 3 - a l k y lsubstituted phenylprop-1-enyl)benzaldehyde]는 5-알킬-4-하이드록시-이소프탈알데하이드와 상응하는 아세토페논유도체를 산 존재하에서 유기용매 또는 용매 없이 섭씨 40∼120도에서 1∼7시간 반응하여 제조한다.
일반식 VI로 표시되는 화합물 8-치환기(R)-2-옥소-6-치환기(R2)-2-옥소-2-H-크로멘-3-카복실에스텔[8-alkylsubstituded(R)-2-oxo-6-alkylsubstituted(R2)-2-oxo-2-H-cromene-3-carboxylate]는 III화합물과 염기 존재하에서 디에틸말론에스텔 또는 디메틸말론에스텔과 축합시켜 제조한다.
(E)-8-3급부틸-N,N-디에틸-2-옥소-6-(3-옥소-3-p-톨일프로프-1-엔일)-2H-크로멘카르복스아미드(S-010-1992)는 8-치환기(R)-2-옥소-6-치환기(R2)-2-옥소-2-H-크로멘-3-카복실에스텔 화합물(VI)을 KOH로 가수분해하여 얻은 산화합물을 치오닐크로라이드와 반응하여 산크로라이드로 전환시키고, 다음에 아민을 반응시켜 아마이드를 제조한다.
4. 효과 및 응용
본 발명의 화합물과 그들의 약학적 조성물은 정상세포와 암세포 간의 선택적인 독성을 나타내므로 인체의 자궁경부암, 구강 편평상피세포암,전립선암, 뇌종양을 치료하는 항암제로 사용될 수가 있다.
특히, 화합물 VI로 표시되는 쿠마린과 찰콘의 구조가 혼합된 혼성화합물, S009-0131은 인체의 자궁경부암 C33A세포의 독성을 나타내는 활성도 IC50(μM)이 3.59인 반면, 인체 섬유아정상세포 NIH3T3의 IC50은 독커서 독성이 적은 항암제로 개발될 수 있는 가능성이 크다. 참고로 현재 사용되고 있는 항암제 독소루비신은 C33A세포독성이 0.82이나 섬유아정상세포의 독성은 측정할 수 없을 정도로 강하여 암세포와 정상세포 간의 독성에 대한 선택성이 거의 없다고 할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 S009-0131의 SCID쥐에 대한 인체종양 이종이식생체실험결과에서도 아드리아마이신과 비교하여 우수한 상대적 종양크기 값(RTV value)이나 치료 값(T/C value)에서 보다 우수한 항암 효과를 나타내고 있어, 앞으로 인체 임상실험에서 해당 암에 대한 치료효능이 입증된다면 선택성을 가진 항암제로 개발될 수 있을 것이다.
본 발명 화합물의 원료제조에 대한 경제성은 용이하게 구할 수 있고 값이 저렴한 원료를 사용하여, 비교적 온화한 반응조건과 환경 친화적인 공정을 사용하여 제조할 수 있다는 점에서 경제적인 장점이 있다.
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