 화학 / 바이오 / 야금
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1. 기술 현황
본 발명은 단백질의 서방성에 유용한 흡수성 PEG계 히드로겔에 관한 것이다. 주사용 제자리 형성 히드로겔 시스템은 미소구나 임플란트의 대체물로 비경구 데포 제제로 매력이 있다. 단백질은 암, 당뇨, 간염,백혈병, 류머티스성 관절염과 같은 각종 악성 만성질환의 치료에 가장 효과가 있고 천연이며 급성장하는 의약품이다.
단백질과 기타 의약품을 국부서방하면 생물학적 이용 가능성이 개선되고 부작용 경감, 환자 수용성 개선, 병소 부위에 고농도의 약물 투여가 가능하게 된다. 국소 약물전달에서 난제는 감염 위험, 불편, 빈번한 주사에 의한 고통이다. 따라서 주사는 줄고 있다. 단백질을 제자리 형성 히드로겔 시스템을 이용하여 서방하면 투여용이(임플란트에 비하여 침습성이 덜하다), 단순 제형, 제조용이, 제조 저비용의 이점이 있다.
PEG계 히드로겔은 PEG-티올이나 PEG-아민과 PEG-활성화 에스테르(NHS)나 PEG-아크릴레이트와의 반응과 같은 Michael 타입 부가반응을 이용하여 만든다. 이 반응 시스템은 비흡수성이며 겔화시간이 충분히 빠르지 못하고 원치 않는 작은 분자의 부산물이 생길 수 있다.
더욱이 PEG-NHS 화합물은 활성화 에스테르로 인하여 단백질 약물의 아미노기와 반응하여 아미드 결합을 형성할 수 있다. 유사한 반응으로 4팔 PEG 비닐술폰과 선상 PEG-esters-SH을 반응시켜 PEG계 히드로겔이 형성된다. 그러나 PEG계 히드로겔은 5일 이내에 너무 빨리 흡수된다. 흡수성이 있고 1개월 이상 장기 방출하는 단백질 서방성 조성물용 PEG계 신속형성 히드로겔이 필요하다.
2.발명의 내용
특허번호: WO20120018718
특허명: ABSORBABLE PEG-BASED HYDROGELS
본 발명은 팔이 3~8개인 여러 팔 PEG-비닐슬폰과 팔이 3~8개인 여러팔 PEG-R-SH로 형성되는 흡수성 PEG계 히드로겔에 관한 것이다. 여기서 R은 카르복실레이트 에스테르, 락테이트 에스테르, 이소부티레이트 에스테르와 같은 에스테르 결합이다. 본 발명은 흡수성 PEG계 히드로겔과 단백질로 조제되는 서방성 조성물에 관한 것이다.
에스테르 결합은 히드로겔에 흡수성을 부여한다. 제자리 형성된 흡수성 PEG계 히드로겔은 단백질을 함유하여 시간이 지나면서 히드로겔이 분해함에 따라 단백질을 방출한다. 흡수성은 PEG계 히드로겔이 체내에서 용이하게 분해되어 흡수되거나 배출되는 것을 의미한다. PEG계 히드로겔의 분해물은 체내 흡수 또는 배설로 만성 이물반응을 일으키지 않는다. 히드로겔은 연속 액상 중의 연속 그물구조로 상당한 물을 함유하여 천연조직과 아주 유사한 유연성이 있다.
여러 팔 PEG의 분자량은 분해 시 신장이 제거할 수 있는 분자량이어야 한다. 에스테르 결합 타입에 따라 히드로겔의 분해시간이 달라진다.여러 팔 PEG-VS의 분자량은 10~40kDa이다. 여러 팔 PEG-R-SH의 분자량은 2000Da~40kDa이다.
PEG계 히드로겔은 여러 팔 PEG-VS의 20%(w/v) 수용액과 여러 팔 PEG-R-SH의 20%(w/v) 수용액 또는 완충용액의 혼합에 의한 Michael 부가반응으로 형성된다. 완충용액의 pH는 7.4~8.5이다. 여러 팔 PEG-VS와 여러 팔 PEG-R-SH의 몰 비율은 1:1이다. 여러 팔 PEG-VS와 여러 팔 PEG-R-SH의 37℃에서의 겔화반응은 2초~6시간 걸린다. 겔화 시간은 반응물 비율, 반응물 농도, 온도, pH로 조절한다.
PEG계 히드로겔에 함유되는 단백질은 폴리펩티드(예 항체), 올리고펩티드, 펩티드이다. 만성질환 치료용 단백질은 인터페론, 인슐린, 집락자극인자, Erythropoietin(EPO), 항 TNF 항체(예 remicade), 항-IL-6 항체,인간 면역글로불린 G(hIgG), 인자 Ⅷ, 인슐린 등이다.
일부 단백질 약물의 체내 수명은 주사 후 수 시간 또는 수 분 밖에 안되어 체내 생물기능을 제대로 못한다. 이러한 단백질은 치료지수가 낮으며 흡수성 PEG계 히드로겔을 이용하면 지속방출을 하여 치료지수를 높일 수 있다. 단백질은 항 IL-6 항체이다. 단백질의 함량은 여러 팔 PEG-VS와 여러 팔 PEG-R-SH의 총 중량의 0.01~40중량%이다.
단백질의 방출은 10~50일에 걸친다. 단백질의 방출기간은 PEG-VS와 PEG-R-SH의 팔 수, 분해속도가 빠른 에스테르 결합(R기)의 선택, 조성물 중 첨가제의 함유로 조절된다. 첨가제는 PVP, 시클로덱스트린이다. 여러 팔 PEG-VS와 여러 팔 PEG-R-SH의 총 중량 중 첨가제의 함량은 0.5~30중량%이다. 여러 팔 PEG-VS, 여러 팔 PEG-R-SH, 단백질의 세 성분을 각각 별도의 병에 담아 공급되며 세 성분을 혼합하여 주사로 피하주사 또는 정맥주사를 하면 체내에서 제 자리 겔화하며 단백질을
지속 방출한다.
3. 효과 및 응용
팔이 3~8개인 PEG-비닐슬폰과 팔이 3~8개인 PEG-R-SH의 Michael 타입 부가반응으로 가교된 고분자 중에 시클로덱스트린과 anti-IL-6 항체가 첨가된 히드로겔은 체내에서 최대 180일간 anti-IL-6 항체가 서서히 방출되는 효과가 있다. 본 PEG 히드로겔은 체내 주사용 항체 단백질의 담체로 응용할 수 있다.
출처 : Advanced Technologies and Regenerative Medicine, LLC, "Adsorbable PEG-based
hydrogels", WO 2012/018718, pp.1~32
해당특허보기: http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?DB=worldwide.espacenet.com&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&date=20120209&CC=WO&NR=2012018718A1&KC=A1
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