 화학 / 바이오 / 야금
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당뇨병의 만성합병증의 비 외과적 치료를 위한 조성물과 방법
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개요
본 발명은 다른 투여루트에 비해 C-펩티드의 높은 생체이용률을 제공하는 비강 혹은 폐 내 투여를 위해 처방되는 C-펩티드 함유 수용성 조성물의 독창적 발견을 근거로 한다. 그 조성물은 C-펩티드 혹은 그 유사체의 완충액을 포함한다. 조성물은 더 나아가서 인슐린 혹은 그 유사체, 안정제, 방부제, 침투촉진제 및 등장성 조절제를 포함하며 완충액은 ㏗ 4-8의 acetate일 수 있다.
본 발명에 따라 필요로 하는 실험대상 환자에 C-펩티드, 상술한 조성물을 투여하는 방법을 제공함으로써 환자의 당뇨합병증을 치료하고 인슐린 민감성을 증가시키는 방법을 제공한다.
기술현황
제1형 당뇨병의 통상 만성합병증은 신장에 손상을 주는 “신증”을 포함하는데 치료하지 않으면 만성신장병으로 진전되어 혈액투석 혹은 신장 이식이 필요할 수 있다. 증식성 당뇨성 망막증은 또 하나의 심각한 당뇨합병증이다. 말초신경이 손상되는 말초신증은 제1형 당뇨에 흔한 증상이며 신경손상은 통증, 감각소실 및 통증 등을 포함하는 여러 증상을
일으킬 수 있다.
미국만 해도 매년 800명 중 한사람 혹은 340,000명이 제1형 당뇨에 걸리고 30,000명의 새로운 환자가 진단되며 현재 세계적으로 백만 명 이상이 걸려 있다. 인슐린이 혈당수준을 성공적으로 조절하지만 장기간에 걸친 만성당뇨합병증 조절에는 효과가 적으므로 이를 치료하기 위한 새로운 약물과 방법이 매우 요구된다.
제1형 당뇨 치료의 1차 요법은 인슐린 투여인데 인슐린은 췌장의 베타 세포에서 생성되는 인슐린전구물질이 효소분해로(인슐린 및 C-펩티드)유도되는 펩티드약물이다.
프로인슐린의 분해단편으로서 발견된 이후 C-펩티드는 단순히 프로인슐린 전구체 내의 인슐린 단백질의 적절한 접힘을 보증하는 수단으로 오랫동안 간주되어 왔다. 더 최근, C-펩티드가 신경증 및 신증과 같은 당뇨병의 만성합병증을 억제하며 천연물유래 C-펩티드가 없는 제1형당뇨환자에서 인슐린 민감성을 증가시키는 중요한 생체기능이 밝혀진바 있다. 비록 수준이 각기 다르고 정상 C-펩티드 수준 이하이지만 제2형 당뇨는 전형적으로 혈액 내에 순환하는 C-펩티드를 갖는다.
인슐린은 펩티드약물로 위에서 분해되므로 주사로 투여한다. 고유한 인슐린을 생성하는 많은 제2형 당뇨환자가 하루에 여러 번 인슐린주사를 되풀이하는 것을 피하는 것을 추천하는 많은 의사가 느끼는 시간 외에 인슐린요법의 시작을 지연시킬 수 있지만 제1형 당뇨는 극단적 및 치명적 결과를 피하기 위해 인슐린을 주사해야만 한다.
프로인슐린으로부터 유도되는 C-펩티드 단편은 당뇨병의 많은 장기 만성합병증을 개선함이 입증된바 있다. 불행히도 인슐린처럼 C-펩티드는 위에서 위산가수분해와 소화를 피해 투여해야 하는 생물활성 펩티드이다. 몇몇 펩티드는 비강으로 투여하였으나 한정된 성공밖에 못 얻고 있는데 예로 salmon calcitonin은 비강분무로 투여 시 3%-4.1%의 전신생체이용률에 그치고 있다. 그와 같은 낮은 생체이용률은 바람직하지 않게 높은 양의 약물의 투여를 필요로 하며 혈중 약물수준에서 높은 이
용률을 초래한다.
최근 C-펩티드가 동물과 인체실험에서 당뇨병의 만성합병증을 예방하고 회복시키는 역할을 한다는 것이 더욱 입증되고 있다. 즉, 제1형 당뇨 흰쥐모델에서 신경증을 향상시키고, 신장 및 신경기능이상을 개선하고, C-펩티드 단편 EVARQ가 당뇨유발 하이퍼필트레이션과 신장 손상의 임상지표인 신 비대와 단백 요의 감소를 입증하는 결과가 보고되었다.
이중 맹검 무작위 및 위약조절 탐색연구에서 C-펩티드를 6개월간 투여로 초기 신경증 제1형 당뇨환자의 감각신경기능이 향상되고 다른 환자에서는 C-펩티드가 췌장세포 아포토시스를 감소함이 입증되었다. C-펩티드는 또한 인슐린의 분해를 유도하여 생리적 유효성을 증가시키며당뇨마우스에서 인슐린에 의해 억제되는 항 혈전효과를 나타낸다는 것이 입증되었다.
이상과 같은 연구결과들은 당뇨병에서 C-펩티드 결핍은 다양한 미소혈관 합병증을 일으키는 데 기여할 수 있으며 정상 인슐린요법과 함께 C-펩티드 치환이 이 당뇨합병증의 예방과 치료에 유익할 수 있다는 가설을 유도하였다.
발명의 내용
특허명: COMPOSITIONS AND METHODS FOR NON-INVASIVE TREATMENT OF CHRONIC COMPLICATION OF DIABETES
특허번호: WO2011075611
본 발명은 4에서 8 혹은 4.5에서 7.5의 중간 ㏗ 범위에서 수용액으로제조된 C-펩티드가 비강투여로 잘 흡수되어 피하주사에 비해 7-10% 더 높은 생체이용률을 나타낸다는 것을 발견한 데 근거를 둔다.
그에 따라 본 발명은 당뇨환자에 C-펩티드를 비 외과적 혹은 주사없이 투여하는 특이처방을 제공하며 비 외과적 수단을 통해 만성당뇨합병증을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 비강투여를 위해 처방된 C-펩티드의 수용성 처방을 제공하며 C-펩티드는 프로인슐린분자가 하나의 인슐린과 하나의 C-펩티드분자로 분해되므로 정량적으로 인슐린 당량이 전신적으로 분비된다.
비강 투여 펩티드의 점막통과 생체이용률이 자주 정맥이나 피하주사 혹은 폐 혹은 비강 투여로 얻는 생체이용률보다 적으므로 본 발명은C-펩티드의 농도범위를 수용성 처방으로 하여 정량적으로 인슐린의 당량과 전신순환이 이루어지게 한다.
폐 혹은 비강 내 전달을 위해 여기에서 설명하는 조성물은 응집억제제,전하수정제, ㏗ 조절제, 격하된 효소억제제, 점액 다당체 혹은 점액청소제, 섬모안정제(ciliostatic agent), 혹은 막 통과촉진제 하나 혹은 그 이상을 포함한다.
조성물의 방부제, 첨가제, 본 발명에 이용되는 alkyl배당체의 다양한 양상 등이 기술되었다. 본 발명의 조성물은 인슐린 혹은 C-펩티드와 복합된 그 유사체가 추가로 포함될 수 있으며 C-펩티드 조성물은 재조합 인간인슐린을 포함할 수 있다.
효과 및 응용
응용 예 1: C-펩티드의 수용성 처방 및 대응하는 EVARQ 처방을 조제하였다.
응용 예 2: 확립된 실험방법에 의해 흰쥐에서 C-펩티드 및 EVARQ C-펩티드(비강 처방)을 비강 내 투여 후 약 동력학적 분석을 실시한 결과 용량 의존적으로 상대적 생체이용률이 증가함을 확인하였다.
응용 예 3: 응용 예 1에서 조제한 C-펩티드 함유 C-펩티드와 인간인슐린을 함유한 수용성 복합처방을 조제하여 그 안정성을 탐색하였다.
응용 예 4: 응용 예 3에 따라 조제된 복합처방을 흰쥐에 비강 투여하고(여기에 혈청인간인슐린조성물을 부가적으로 투여) 응용 예 2에 따라약 동력학적 분석을 비강 투여 후 20 및 40분의 두 시점에서 C-펩티드와 인슐린의 혈중 농도비를 비교한 결과 정량적으로 동등한 수준을 나타냄을 인지하였다.
관련특허보기: http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?DB=worldwide.espacenet.com&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&date=20110623&CC=WO&NR=2011075611A1&KC=A1
자료출처:출처 : AEGIS THERAPEUTICS, LLC, “Compositions and methods for non-invasive treatment of chronic complication of diabetes”, WO2011075611, pp.1~21
출처:Reseat
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